Michael cumple 58 años este año. Durante años, los informes de sus exámenes físicos mostraban cifras de presión arterial y lípidos que no estaban nada mal. Pero durante los últimos seis meses, comenzó a sentir opresión en el pecho después de subir al tercer piso. Unos minutos de descanso lo aliviarían. Posteriormente se le realizó una angiografía coronaria. El resultado: enfermedad de los tres vasos. Luego volvieron a aparecer las cifras familiares: presión arterial 135/85 mmHg, colesterol LDL 2,1 mmol/L, homocisteína 11,5 μmol/L. Todo dentro de rangos clínicamente aceptables. Las pruebas de rutina no apuntaron a un desencadenante obvio. Más tarde, su médico añadió una prueba de folato en los glóbulos rojos y realizó un seguimiento con un examen genético. Fue entonces cuando Michael empezó a comprender algo: su problema en las arterias coronarias podría estar relacionado con un nutriente que siempre había supuesto que estaba “cubierto” siempre que tomara una cantidad suficiente.

Este caso apunta a un marcador que a menudo se pasa por alto en la evaluación rutinaria del riesgo cardiovascular y que puede tener un valor real para la toma de decisiones.

▍ Incluso cuando los marcadores de rutina parecen correctos, es posible que todavía existan riesgos vasculares ocultos.

En 2005, *Heart and Vessels* publicó un estudio transversal en Shiraz, en el sur de Irán.^[1].

El estudio incluyó a 251 pacientes menores de 70 años con enfermedad arterial coronaria confirmada angiográficamente. Se agruparon según el grado de afectación coronaria: enfermedad de un solo vaso, de dos vasos o de tres vasos. Los investigadores registraron la homocisteína total en plasma, el genotipo MTHFR C677T y la concentración de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) en los glóbulos rojos. Un punto importa aquí. El folato plasmático se ve fácilmente afectado por la dieta reciente. Los glóbulos rojos viven alrededor de 120 días, por lo que el 5-MTHF de los glóbulos rojos refleja mejor las reservas de folato a largo plazo durante los últimos meses. El hallazgo fue sencillo: a medida que aumentaba el número de vasos coronarios afectados, las concentraciones de 5-MTHF en los glóbulos rojos disminuían significativamente (ANOVA, P<0,001). 

El análisis de regresión añadió más detalles. Después de que se incluyeron en el modelo la homocisteína, el genotipo MTHFR C677T y otros factores de riesgo de enfermedad arterial coronaria, el 5-MTHF de los glóbulos rojos permaneció asociado de forma independiente con la extensión de la enfermedad (beta = −0,002, P <0,001, modelo r² = 0,128). El estudio también informó una correlación negativa entre las dos variables (r ≈ −0,36, P <0,001). Desde el punto de vista convencional, el vínculo entre el folato y la salud cardiovascular a menudo se explica a través de la homocisteína. La Hcy elevada puede promover el estrés oxidativo, dañar el endotelio vascular y aumentar el riesgo de aterosclerosis. Pero este conjunto de datos sugiere algo más: incluso cuando la homocisteína no está elevada, las reservas inadecuadas de folato activo a largo plazo aún pueden estar asociadas con un grado más amplio de afectación coronaria, independientemente del nivel de Hcy, el genotipo MTHFR y los factores de riesgo habituales. No todos los riesgos aparecen en un panel de lípidos.

▍ 5-MTHF de los glóbulos rojos: la reserva a largo plazo de los vasos sanguíneos

El 5-MTHF es la forma activa a través de la cual el folato participa en el metabolismo de un carbono. Ayuda a remetilar la homocisteína en metionina y participa en la generación de donantes de metilo como la S-adenosilmetionina. La pared vascular se ocupa de algo más que la deposición de colesterol. El estrés oxidativo, la inflamación crónica y las fluctuaciones en la función endotelial pueden contribuir a la formación y el estrechamiento de la placa. Los estudios en animales y células ofrecen algunas pistas. Se ha demostrado en modelos de lesión isquémica cerebral que el 6S-5-metiltetrahidrofolato de calcio aumenta la actividad de la glutatión peroxidasa y la superóxido dismutasa, al tiempo que reduce los niveles de malondialdehído.^[2]. En modelos inflamatorios, redujo el reclutamiento de neutrófilos y macrófagos en los sitios inflamatorios y disminuyó la liberación de factores proinflamatorios como IL-6, IL-1β y TNF-α. Algunas observaciones clínicas también encontraron que los pacientes que recibieron la intervención con 5-MTHF tenían niveles de proteína C reactiva más bajos que aquellos que tomaban ácido fólico regular a los 24 y 55 meses de seguimiento. Estos hallazgos no deben extrapolarse simplemente a afirmaciones sobre los efectos de cualquier producto específico. Aun así, ayudan a explicar un fenómeno: el 5-MTHF de los glóbulos rojos no es sólo un número nutricional aislado. Es más bien una reserva metabólica de la que recurren los vasos sanguíneos mientras se enfrentan a una presión oxidativa e inflamatoria a largo plazo. Cuando esa reserva es baja, es más probable que el sistema se vea bajo presión.

▍ Por qué el folato activo puede seguir estando bajo incluso después de tomar ácido fólico con regularidad

Las células no pueden utilizar el ácido fólico normal inmediatamente después de su entrada al cuerpo. Tiene que pasar por varios pasos de reducción y metilación antes de convertirse finalmente en 5-MTHF y entrar en el metabolismo de un carbono. En otras palabras, el ácido fólico regular debe convertirse antes de convertirse en 5-MTHF, y la enzima MTHFR es responsable de parte de ese proceso de conversión.

En 2013, Yang B y sus colegas analizaron a más de 15.000 adultos chinos Han.^[2]. Descubrieron que los polimorfismos genéticos relacionados con el metabolismo del folato, incluidos MTHFR C677T, A1298C y MTRR A66G, están ampliamente distribuidos en la población. En algunas regiones, la proporción de personas con el genotipo homocigoto C677T TT alcanzó aproximadamente una cuarta parte. Cuando la actividad de la enzima MTHFR se ve afectada por polimorfismos genéticos, la eficiencia de convertir el ácido fólico regular en 5-MTHF puede ser limitada. Entonces puede aparecer una brecha: alguien está tomando ácido fólico, pero su reserva activa de folato en los glóbulos rojos no aumenta en consecuencia. El ácido fólico no metabolizado es otro factor a tener en cuenta. Cuando la ingesta regular de ácido fólico es alta o cuando la capacidad de conversión es limitada, el ácido fólico no metabolizado puede acumularse en la sangre. Estudios relacionados en animales sugieren que altas dosis de ácido fólico sintético pueden estar asociadas con hallazgos adversos relacionados con el desarrollo cardiovascular en ciertos modelos. Los adultos de mediana edad y mayores también suelen correr el riesgo de sufrir insuficiencia de vitamina B12, por lo que evaluar el nivel de vitamina B12 es importante en la vida real cuando se toma ácido fólico regular en grandes cantidades a largo plazo. El problema puede no ser si se tomó folato. Puede ser que el cuerpo pueda convertirlo sin problemas después de la ingesta.

▍ Cómo pensar en el folato activo: tres dimensiones a considerar

Para las personas con niveles persistentemente bajos de folato en los glóbulos rojos, posibles cuellos de botella metabólicos del MTHFR o niveles elevados de homocisteína, vale la pena revisar juntos varios factores. El folato sérico se ve fácilmente influenciado por la dieta reciente. El folato de los glóbulos rojos es mejor para observar el estado del folato durante un período de tiempo, por lo que puede usarse para evaluar primero las reservas a más largo plazo. El genotipo MTHFR, la homocisteína, la vitamina B12 y la vitamina B6 se interpretan mejor juntos. El trasfondo metabólico más amplio es importante.

El ácido fólico regular necesita conversión. El 5-MTHF es la forma activa y puede evitar parte de la limitación relacionada con el MTHFR. Para las personas cuya eficiencia de conversión es incierta, el folato activo es una opción que vale la pena discutir. Al observar el ingrediente en sí, merecen atención la estabilidad, el control de impurezas y las características de liberación en el cuerpo. El 5-MTHF es relativamente reactivo. Si su estabilidad durante el procesamiento y almacenamiento es insuficiente, la actividad retenida en el momento de la ingesta real puede verse afectada. Tomemos como ejemplo la forma cristalina C del 6S-5-metiltetrahidrofolato de calcio. Las investigaciones existentes muestran que la forma de cristal C puede permanecer estable durante más de 48 meses a temperatura ambiente. Los estudios farmacocinéticos sugieren un tiempo de residencia promedio de aproximadamente 3,7 horas, lo que indica una permanencia relativamente más larga en el cuerpo y una liberación más constante.^[3]. En términos de control de impurezas, el producto de oxidación 5-MTHF JK12A ha mostrado efectos adversos relacionados con la dosis en modelos de embriones de pez cebra. Los estudios sobre la forma de cristal C han evaluado y discutido la seguridad y el control de tales impurezas. El magnafolato, la forma cristalina C del 6S-5-metiltetrahidrofolato de calcio, es un ejemplo de este tipo de ingrediente. Esta discusión trata sobre los estándares de calidad de los ingredientes. No debe interpretarse como una promesa de ningún resultado clínico.

▍ Una lista de verificación del metabolismo cardiovascular

Posteriormente, Michael continuó el tratamiento habitual bajo el cuidado de su cardiólogo. Su médico revisó juntos los resultados de folato, homocisteína, vitamina B12 y genéticos de sus glóbulos rojos, y luego ajustó su plan de nutrición. Unos meses más tarde, el folato de sus glóbulos rojos había vuelto al rango objetivo de seguimiento. La historia de Michael está aquí sólo para ayudar a explicar el mecanismo. No debe tratarse como evidencia causal. Lo verdaderamente útil es esta lista de verificación:

Al evaluar el riesgo vascular, no observe únicamente la presión arterial, los lípidos en sangre y la glucosa en sangre. Para las personas que ya tienen enfermedad de las arterias coronarias, antecedentes familiares importantes, homocisteína elevada o suplementos de folato a largo plazo con marcadores insatisfactorios, puede ser útil hacer cuatro preguntas más durante la revisión:

• ¿Es suficiente el folato de los glóbulos rojos?  

• ¿Existe un cuello de botella metabólico del MTHFR?  

• ¿Está la vitamina B12 en niveles bajos?  

• ¿Debería la forma del suplemento pasar de “materia prima” a “forma activa”?  

En pocas palabras, significa observar el metabolismo desde un ángulo más completo. El ácido fólico regular es como materia prima. El folato activo es como un producto terminado que ya ha pasado por los pasos clave de procesamiento. La línea de ensamblaje metabólico de algunas personas simplemente no funciona de manera eficiente. Proporcionar la forma terminada directamente puede ser una manera de apoyar la nutrición y al mismo tiempo evitar el cuello de botella.

Referencias

[1] Sadeghian S, Fallahi F, Salarifar M, et al. Asociación del 5-metiltetrahidrofolato de los glóbulos rojos y la gravedad de la enfermedad de las arterias coronarias: un estudio transversal de Shiraz, sur de Irán [J]. *Corazón y vasos*, 2005, 20(5): 202–207.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Distribución geográfica de los polimorfismos de los genes MTHFR C677T, A1298C y MTRR A66G en China: hallazgos de 15357 adultos de nacionalidad Han [J]. *MÁS UNO*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Sarah Lian, Michael Liu, Grace Gu, David Cheng, et al. Características biológicas y aplicaciones del ácido fólico y 5-metiltetrahidrofolato. *Aditivos alimentarios de China*, 2022(2).

Aviso de riesgo

magnafolato^®se suministra únicamente como ingrediente activo de folato, 6S-5-metiltetrahidrofolato de calcio. No pretende proporcionar diagnóstico o asesoramiento sobre tratamientos directamente a los consumidores. Cualquier decisión sobre la suplementación con folato debe tomarse bajo la guía de un médico calificado o un profesional de la nutrición. La persona de este artículo es un caso ficticio que se utiliza únicamente para ayudar a los lectores a comprender el mecanismo científico. Los datos detallados de la historia se encuentran dentro de los rangos de referencia clínica comúnmente vistos. Cualquier interpretación causal en este artículo se limita estrictamente a las conclusiones ya respaldadas por la literatura citada y no constituye una promesa de eficacia para ningún producto.