Introducción

(6S)-5-Metiltetrahidrofolato (6S-5-MTHF), como principal metabolito activo del folato en el cuerpo, representa más del 98% de los niveles totales de folato en el cuerpo humano. En comparación con el ácido fólico sintético, el (6S)-5-MTHF se puede absorber directamente sin estar limitado por las limitaciones metabólicas de la dihidrofolato reductasa y la 5,10-metilenetetrahidrofolato reductasa, aumentando así rápidamente los niveles de folato en suero y glóbulos rojos. Además, no enmascara la deficiencia de vitamina B12, lo que lo convierte en una mejora significativa con respecto al ácido fólico sintético.

Sin embargo, la estabilidad del (6S)-5-MTHF es relativamente pobre, lo que lo hace susceptible a una degradación que puede resultar en la formación de diversas impurezas, como JK12A. Las posibles implicaciones para la salud de estas impurezas merecen mucha atención y más investigación.

La generación del JK12A

JK12A es una impureza de oxidación del 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), con una estructura química descrita como (4-((4aS,7R)-2-amino-10-metil-4-oxo-3,6,7,8 ácido -tetrahidro-4a,7-epiminopirimido[4,5-b][1,4]diazepin-5(4H)-il)benzoil)-L-glutámico).

4-((4aS,7R)-2-amino-10-metil-4-oxo-3,6,7,8-tetrahidro-4a,7-epiminopirimido[4,5-b][1,4]diazepin- Ácido 5(4H)-il)benzoil)-L-glutámico

La investigación ha revelado que, a diferencia de los productos de oxidación primaria del 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) descritos en la literatura anterior, el producto de degradación primaria real del 5-MTHF es JK12A, no el 4-hidroxi-5-metiltetrahidrofolato como se documentó anteriormente.

Los peligros de JK12A

Toxicidad aguda: Los estudios han indicado que JK12A exhibe un valor LD50 extremadamente bajo en ratones, lo que significa su potente toxicidad aguda. Con una dosis de 2000 mg/kg, todos los sujetos de prueba sucumbieron en un período de tiempo extremadamente corto. A pesar de que no se observaron cambios patológicos significativos en el hígado y los riñones, esto sugiere que puede haber otros objetivos toxicológicos, aún no identificados.

Inmunosupresión: JK12A tiene un efecto inhibidor significativo dependiente de la concentración sobre la proliferación de linfocitos T, lo que podría comprometer aún más la función inmune del cuerpo y aumentar el riesgo de infección y enfermedad.

Embriotoxicidad: la investigación utilizando el modelo del pez cebra ha demostrado que JK12A tiene un impacto marcadamente negativo en el crecimiento embrionario y el desarrollo cardíaco. A medida que aumenta la concentración de exposición, hay una disminución significativa en las tasas de supervivencia embrionaria, una desaceleración de la frecuencia cardíaca y un crecimiento restringido en la longitud del cuerpo. Los niveles de expresión de genes relacionados con el desarrollo del corazón (como has2, hand2, nkx2.5) están significativamente regulados a la baja, lo que puede afectar la capacidad regenerativa de los cardiomiocitos y, en última instancia, poner en peligro el desarrollo general del embrión.

Estos riesgos resaltan la importancia de regular estrictamente la presencia de impurezas como JK12A durante la fabricación y el uso del 6S-5-metiltetrahidrofolato.

Control de JK12A

A la luz de los graves riesgos asociados con JK12A, las farmacopeas y los organismos reguladores internacionales han establecido límites estrictos a su concentración. Tanto la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) como el Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) han limitado su nivel permisible al 1,0%.

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Referencia: Wang Y, Lian Z, Gu R, et al. Producto de oxidación del 5-metiltetrahidrofolato: dilucidación de la estructura, síntesis y evaluación de la seguridad biológica. Revista de Estructura Molecular, 2024, 1316: 138909.