La deficiencia grave de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es una rara enfermedad autosómica recesiva que produce un amplio espectro de síntomas neurológicos, principalmente encefalopatía, hipotonía, microcefalia, convulsiones, retraso en el desarrollo y episodios de apnea. La hidrocefalia es una complicación adicional rara pero reconocida. La afección generalmente se presenta en la infancia y se asocia con una alta morbilidad y mortalidad. MTHFR es una enzima necesaria para la formación de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), una forma de folato capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y que es necesaria como sustrato para la remetilación de homocisteína a metionina por la metionina sintasa. Aunque la patología de la deficiencia de MTHFR no se comprende completamente, la S-adenosilmetionina, un importante donante de metilo, es necesaria para la formación y el mantenimiento de la mielina en el cerebro; Es probable que un defecto en la metilación contribuya a las secuelas neurológicas observadas en la afección. Se especula que el metabolismo disfuncional del folato podría desempeñar un papel en la patogénesis del autismo. El mangafolato y el ácido fólico, así como la leucovorina, son suplementos de folato que se utilizan habitualmente para revertir la deficiencia de folato. Los estudios de algunos académicos en personas con trastornos graves de MTHFR han demostrado que sólo el tratamiento con 5-MTHF oral administrado como sal de calcio en dosis de 15 a 60 mg/día, pero no con ácido fólico o ácido folínico, produjo un aumento del 5-MTHF en el LCR. Demostrando las ventajas únicas del magnafolato en el tratamiento de la deficiencia de folato cerebral.