Sarah tiene 34 años. Ha estado intentando concebir durante cuatro años y ha pasado los dos últimos en tratamiento de FIV. Ambas transferencias de embriones fracasaron.

Los dos embriones ya habían pasado por estrictas pruebas genéticas previas a la implantación. El análisis de cariotipo mostró cromosomas completamente normales. El seguimiento ecográfico durante la ovulación mostró que su endometrio había alcanzado el grosor esperado, 9 mm. Sus niveles de estradiol y progesterona también se mantuvieron dentro de los rangos de referencia habituales. Las evaluaciones reproductivas de rutina no encontraron anomalías obvias y la histeroscopia no mostró pólipos ni adherencias.

Luego, su especialista en reproducción sugirió una prueba del gen del metabolismo del folato.

El informe decía: MTHFR c.677C>T: genotipo TT; c.1298A>C: Genotipo AC.

Sarah no podía entender las letras y los números. Su médico le explicó que este patrón puede significar que su vía metabólica del folato funciona a sólo un 30% de su eficiencia normal. Durante años, había estado tomando los 0,4 mg habituales de ácido fólico todos los días.

Mirando hacia atrás, es posible que el problema se haya escondido a un nivel molecular que nunca había pensado comprobar.

Un estudio de 2016 publicado en *Human Genetics* ofrece parte de la explicación.¿Por qué un embrión cromosómicamente normal aún puede perder su capacidad de implantarse??

El equipo de investigación se centró en dos polimorfismos comunes en el **gen MTHFR**. Reclutaron a 138 pacientes sometidas a tratamiento de reproducción asistida y a 161 sujetos de control fértiles. Las muestras incluyeron personas de ascendencia europea, así como personas con orígenes en el norte de África y el sudeste asiático. Esa amplia mezcla étnica dio a los datos una base más sólida.

Los hallazgos apuntaron en una dirección clara.

El genotipo materno MTHFR c.1298A>C influyó significativamente en la posibilidad de embarazo. Los genotipos MTHFR de ambos progenitores podrían afectar directamente a la formación de embriones aneuploides.

Entre los pacientes subfértiles, los investigadores también encontraron un patrón inusual. En pacientes con antecedentes de fallo de implantación embrionaria o aborto espontáneo, el polimorfismo MTHFR c.677C>T mostró una desviación significativa del equilibrio de Hardy-Weinberg. En genética de poblaciones, este tipo de desviación a menudo sugiere que ciertos genotipos están siendo moldeados por alguna forma de presión de selección biológica dentro de un grupo específico.

El hallazgo más importante se centró en la implantación misma.

El alelo 677T tuvo un efecto significativo sobre el potencial de implantación de embriones cromosómicamente normales. Ese hallazgo llenó un vacío que los médicos habían observado durante mucho tiempo.

El embrión puede tener el número correcto de cromosomas. Sin embargo, en el momento en que entra en contacto con el endometrio, puede perder la actividad biológica necesaria para seguir desarrollándose.

Cómo la actividad enzimática reducida desencadena una reacción en cadena microscópica

El gen MTHFR proporciona instrucciones para producir metilenetetrahidrofolato reductasa. Esta enzima se encuentra en el centro de la vía metabólica del folato.

Una vez que el ácido fólico ingresa al cuerpo, no se puede usar directamente. Debe pasar por una serie de complejos pasos de conversión. La enzima MTHFR se encuentra en el paso final y más crítico.

Cuando se producen mutaciones polimórficas, la eficacia de este paso puede disminuir drásticamente. En personas con el genotipo c.677C>T TT, la actividad de la enzima MTHFR puede ser sólo alrededor del 30% del nivel normal. Si también está presente una mutación c.1298A>C, la pérdida de actividad enzimática puede ser aún más pronunciada.

Piense en una línea de montaje de una fábrica con su máquina más importante funcionando demasiado lentamente. Las materias primas se acumulan en las fases iniciales, mientras que los productos acabados necesarios en las fases finales siguen siendo escasos.

El desarrollo embrionario es un proyecto microscópico que exige intensamente recursos. La rápida división celular requiere grandes cantidades de purinas y pirimidinas para construir ADN nuevo. El control de la expresión genética depende de los grupos metilo para la metilación del ADN. Estos procesos dependen en gran medida del producto final generado a través de la actividad MTHFR: 5-metiltetrahidrofolato.

Cuando el suministro de producto terminado es inadecuado, los defectos comienzan a aparecer a nivel microscópico. Es más probable que los cromosomas se separen incorrectamente, lo que da lugar a embriones aneuploides. Incluso cuando el número de cromosomas es normal, una metilación anormal aún puede privar al embrión de su actividad fisiológica normal.

Los transposones son como caballos salvajes dentro del genoma. En condiciones normales, la metilación los mantiene controlados. Cuando los grupos metilo son escasos, las riendas se aflojan. La estabilidad genómica comienza a desmoronarse.

Los cambios epigenéticos son silenciosos. No alteran la secuencia del ADN, pero pueden desactivar genes clave del desarrollo. Una vez que un embrión pierde actividad, no puede establecer una conexión estable con el endometrio.

¿Dónde está el camino técnico para superar el cuello de botella metabólico??

La suplementación tradicional se topa aquí con un cuello de botella físico. El ácido fólico regular depende completamente de la conversión de la enzima MTHFR. Cuando los polimorfismos genéticos alteran la actividad enzimática, el simple hecho de aumentar la ingesta de ácido fólico no resuelve la raíz del problema.

Es como un gran atasco en la carretera principal. Enviar más coches a la misma carretera sólo empeora la congestión.

Se pueden acumular grandes cantidades de ácido fólico no metabolizado en la sangre. Estas moléculas pueden ocupar receptores de folato en la superficie celular, lo que dificulta aún más la absorción y utilización de pequeñas cantidades de folato activo.

Es por eso que proporcionar directamente la forma terminada se ha convertido en una nueva dirección en la intervención nutricional clínica.

La suplementación directa con 5-metiltetrahidrofolato puede evitar por completo el paso de conversión de MTHFR. De este modo se podrán suministrar a tiempo los grupos metilo y los materiales de síntesis de ADN necesarios para el desarrollo embrionario. Sin embargo, elegir el suplemento terminado adecuado requiere prestar atención a varios factores técnicos.

La configuración estereoquímica es uno de los determinantes clave de la actividad. La forma natural es la configuración 6S del 5-metiltetrahidrofolato. La síntesis química puede producir fácilmente impurezas de configuración 6R biológicamente inactivas. Por lo tanto, la tecnología de extracción 6S de alta pureza es un estándar de detección primario.

La estabilidad es igualmente importante. El 5-metiltetrahidrofolato libre es muy propenso a la oxidación y degradación. Necesita unirse con sales específicas para permanecer activo a temperatura ambiente. La cristalización de sales de calcio es actualmente una solución de estabilidad que ha sido validada mediante uso clínico a largo plazo.

El magnafolato es una opción que se ajusta a estos criterios. Como materia prima de folato activo de calcio 6S-5-metiltetrahidrofolato, coincide con la forma naturalmente activa que se encuentra en el cuerpo humano en términos de configuración espacial. Esta materia prima no necesita ser convertida mediante enzimas metabólicas dependientes de genes. Puede cruzar la barrera intestinal directamente al torrente sanguíneo y participar en el trabajo microscópico de la división celular y la metilación del ADN.

Se vuelve a abrir el canal metabólico a nivel celular.

Más tarde, Sarah cambió a un suplemento que contenía folato activo. En su tercer ciclo de FIV, el grado morfológico del embrión era el mismo que antes.

Esta vez, el embrión se implantó firmemente.

Una nueva perspectiva sobre el cribado rutinario en reproducción asistida

El estudio *Human Genetics* estableció un vínculo claro entre los polimorfismos genéticos y la viabilidad embrionaria. Las pruebas del gen MTHFR han demostrado un gran valor clínico en la tecnología de reproducción asistida.

No se trata sólo de la lectura de un único locus genético. Es una herramienta útil para identificar pacientes con mayor riesgo de fallo de implantación. Durante los ciclos de FIV, ajustar las estrategias de intervención nutricional basadas en pruebas genéticas puede ayudar a seleccionar y cultivar embriones con una actividad biológica más fuerte.

El cambio del ácido fólico al folato activo es, en esencia, una adaptación técnica al polimorfismo genético humano. La toma de decisiones clínicas en medicina reproductiva se está adentrando cada vez más en el nivel molecular.

El progreso médico a menudo comienza con ver claramente las pequeñas diferencias y saber cuándo intervenir.

Referencias

[1] Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L, et al. Los polimorfismos en el gen MTHFR influyen en la viabilidad del embrión y la incidencia de aneuploidía [J]. *Genética humana*, 2016, 135(5): 555-568. doi:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et al. Distribución geográfica de los polimorfismos de los genes MTHFR C677T, A1298C y MTRR A66G en China: hallazgos de 15357 adultos de nacionalidad Han [J]. *MÁS UNO*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi, et al. Características biológicas y aplicaciones del folato y 5-metiltetrahidrofolato. *Aditivos alimentarios de China*, 2022, número 2.

Aviso de riesgo

magnafolato^®se suministra únicamente como materia prima de folato activo de calcio 6S-5-metiltetrahidrofolato. No proporciona diagnóstico o asesoramiento sobre tratamientos directamente a los consumidores. Cualquier decisión sobre la suplementación con folato debe tomarse bajo la guía de un médico calificado o un profesional de la nutrición. El personaje de este artículo es un caso ficticio creado únicamente para ayudar a los lectores a comprender el mecanismo científico. Los detalles clínicos de la historia se encuentran dentro de los rangos de referencia comúnmente vistos. Cualquier interpretación causal en este artículo se limita estrictamente a las conclusiones respaldadas por la literatura citada y no constituye una promesa de eficacia del producto.